neurologia.it

La sclerosi multipla è una frequente causa di disabilità acuta e cronica in persone di giovane e media età. Generalmente si manifesta per la prima volta tra i 15 e i 50 anni con una massima incidenza in giovani adulti, colpendo due volte più donne che uomini. Non si conoscono cause specifiche, anche se fattori genetici sembrano coinvolti nella predisposizione a sviluppare la malattia. Anche pregresse infezioni virali possono rappresentare un fattore di rischio: sembra oggi sempre più evidente un ruolo del virus di Epstein Barr, responsabile della mononucleosi.

La sclerosi multipla è dovuta alla nascita spontanea e acuta di circoscritti focolai infiammatori in cui il sistema immunitario promuove un attacco (reazione autoimmune) verso una proteina (mielina) del sistema nervoso centrale. L'infiammazione acuta rallenta la trasmissione degli impulsi elettrici lungo le connessioni nervose, preservandone comunque la struttura. Nei primi anni della malattia l'infiammazione spesso regredisce spontaneamente, con un conseguente miglioramento o una remissione completa dei sintomi. Per questa dinamica la forma clinica più frequente è quella a 'ricadute e remissioni'. Con un maggior numero di ricadute le remissioni sono meno complete, a causa di un danneggiamento anche strutturale del tessuto nervoso, il cosiddetto danno 'assonale’, in quanto degenerano gli assoni che fanno parte dei neuroni stessi (il danno dei neuroni in seguito comporta atrofia cerebrale, una riduzione del volume cerebrale). In questo modo, in una parte dei pazienti si può manifestare un lento peggioramento anche senza nuove ricadute (decorso secondariamente cronico progressivo). Solo una minoranza dei pazienti presenta dalle prime fasi della malattia un peggioramento lento e continuo (decorso primariamente cronico progressivo). Le fasi progressive della malattia sono poco influenzate dalle terapie disponibili e sono perciò attualmente al centro dell’interesse scientifico.

I sintomi della sclerosi multipla dipendono dalla localizzazione dei focolai infiammatori; possono essere colpite tutte le regioni del sistema nervoso centrale che contengono mielina (encefalo, nervi ottici e midollo spinale). Un frequente sintomo iniziale è un transitorio annebbiamento della vista di un occhio (neurite del nervo ottico o neurite retrobulbare). Altri sintomi frequenti sono la visione sdoppiata (diplopia), disturbi dell'equilibrio e della coordinazione dei movimenti (atassia), tremore, disturbi dell'articolazione delle parole (disartria), paralisi e spasticità muscolari e disturbi della sensibilità, con un'alterazione della sensibilità cutanea spesso accompagnata da formicolio o sensazioni sgradevoli al tatto. Mentre una parte dei pazienti ha poche ricadute e si stabilizza spontaneamente con scarsi sintomi o nessuno, in altri la malattia progredisce causando una graduale disabilità con la minaccia di una grave compromissione o perdita della capacità di camminare; possono, inoltre, verificarsi difficoltà del controllo della vescica e disturbi della funzione sessuale.

La diagnosi della sclerosi multipla avviene secondo criteri che sono stati ripetutamente modificati negli ultimi anni. Essenzialmente richiede, oltre alla presenza dei sintomi clinici, la presenza di lesioni tipiche nella risonanza magnetica, mentre non è più considerata essenziale la presenza delle cosiddette 'bande oligoclonali', segno della produzione di autoanticorpi, nel liquor cerebrospinale. L’esame del liquor può comunque essere utile per rendere più sicura una diagnosi altrimenti dubbia, specie nelle forme primariamente progressive che si presentano con sintomi meno tipici. E’ inoltre utile per inquadrare la prognosi e il probabile sviluppo della malattia (la prognosi è più benigna se le bande sono negative). Bande oligoclonali positive dall’inizio a oggi sono considerate un fattore di rischio per una progressione più veloce e possono orientare nella scelta della terapia di immunomodulazione.

La farmacoterapia dei sintomi acuti si basa sul controllo dell'infiammazione acuta con i corticosteroidi (preferibilmente per pochi giorni ad alto dosaggio, tradizionalmente endovena, ad es. metilprednisolone 1000 mg per tre o cinque giorni), che abbreviano la durata e accelerano la remissione dei sintomi. In questo modo si ha un minimo di effetti collaterali, al contrario di quello che avviene nella terapia prolungata con corticosteroidi, che non è indicata nella sclerosi multipla in quanto inefficace. Nei casi in cui sintomi acuti non regrediscano in modo sufficiente con la terapia cortisonica, la plasmaferesi (un tipo di dialisi che elimina gli anticorpi dal siero) può essere impiegata con dimostrato beneficio.

La ricerca clinica degli ultimi anni ha prodotto un significativo progresso nella dimostrazione dell'efficacia di farmaci preventivi diretti a ridurre la frequenza delle ricadute e a rallentare il decorso clinico. Sono farmaci immunomodulatori, perché riducono l'intensità con la quale il sistema immunitario attacca il sistema nervoso. Recenti studi indicano che un inizio precoce della terapia immunomodulatore è importante nel prevenire o ritardare lo sviluppo di nuove lesioni, sintomi e disabilità e che non è più giustificato un generale atteggiamento di 'attesa' prima di iniziare la terapia. Questo vale per la maggior parte dei casi di una 'sindrome clinica isolata - CIS' in quanto la grande maggioranza dei CIS evolve in una sclerosi multipla definitiva. Vale poi in particolare nei casi che già all'esordio dimostrano un alto numero di lesioni o lesioni attive nella risonanza magnetica, anche quando i sintomi acuti sono in via di remissione. Di recente definizione e sempre più frequentemente diagnosticata è la cosiddetta ‘RIS’, sindrome radiologica isolata in assenza di sintomi. Quale percentuale di RIS evolve verso la malattia e se eventualmente sono da trattare anche alterazioni solo radiologiche è in fase di studio. Di recente introduzione anche il concetto di NEDA (non evidence of disease activity - nessuna evidenza clinica e radiologica di attività della malattia) come obiettivo da raggiungere con le terapie immunomodulatrici (v. sotto).

Molto controverso dall’inizio il ruolo di una eventuale insufficienza venosa (CCSVI) che sembra presente anche in persone sane e in altri disturbi neurologici. L’esperienza CCSVI oggi può essere considerata conclusa, almeno su base internazionale. Risultati come quelli descritti inizialmente dal gruppo di Zamboni non sono stati replicati da molti altri gruppi nonostante un forte interesse. Già nel congresso ECTRIMS 2013 a Copenhagen, una delle conferenze più importanti sulla sclerosi multipla, su più di 1000 contributi solo quattro trattavano la CCSVI, descrivendo del resto risultati negativi e nel caso dell’angioplastica semmai soggettivi iniziali e non duraturi nel tempo. In conclusione, più che altro un’ipotesi che ha ricevuto smisurata attenzione amplificata da Internet dopo la pubblicazione di risultati poi non riproducibili.

I farmaci usati da 20 anni nella prevenzione delle ricadute e per ridurre l’accumulo di disabilità sono i beta-interferoni, molecole fisiologiche già presenti nell'organismo che regolano le risposte immunitarie. Esistono varie preparazioni farmacologiche (beta-1a: Avonex®, Rebif®, Plegidry®; beta-1b: Betaferon®, Extavia®) che sono state studiate in pazienti con forme a ricaduta e remissione; per una preparazione (Betaferon®) è stata dimostrata l'efficacia anche nelle forme secondariamente croniche progressive. Tutte le preparazioni riducono la frequenza delle ricadute, rallentano la progressione della malattia e riducono il numero di focolai infiammatori visibili con la risonanza magnetica. Un altro farmaco immunomodulatore è il copolimero 1 o glatiramer acetato (Copaxone®), che consiste di una miscela di aminoacidi i quali simulano la composizione di una proteina della mielina, riducendo così la reazione del sistema immunitario contro la mielina del sistema nervoso. Interferoni e glatiramer hanno efficacia comparabile: il vantaggio del glatiramer è di avere meno effetti collaterali degli interferoni e di essere una terapia in genere molto ben tollerata. Il glatiramer è efficace anche nelle fasi iniziali della malattia e come gli interferoni può essere impiegato come terapia precoce. Ancora più efficace è il natalizumab (Tysabri®), un anticorpo che inibisce la migrazione dei leucociti nel tessuto nervoso. Per il rischio di rari ma seri effetti collaterali (PML - leucoencefalopatia progressiva multifocale) il suo uso è limitato a pazienti che non hanno sufficiente beneficio con altre terapie o per casi ad evoluzione grave e rapida. Il rischio di sviluppare una PML dipende dalla durata della terapia e aumenta in modo significativo sopra i due anni di terapia e in presenza di anticorpi contro il virus JC. Il natalizumab ha sempre di più respinto il mitoxantrone, farmaco chemioterapico usato soprattutto in passato, ma sempre valido in casi selezionati.

Negli ultimi anni sono stati introdotti nuovi farmaci che hanno ampliato la scelta terapeutica con efficacia in parte maggiore rispetto agli interferoni e al glatiramer, che continuano comunque a essere una opzione di prima scelta anche oggi per il loro buon profilo di sicurezza. Terapie nuove di recente approvazione sono:

Dimetil fumarato (Tecfidera®): farmaco innovativo nella sclerosi multipla in quanto orale con buona efficacia, probabilmente migliore di quella degli interferoni e del glatiramer. Essendo un derivato del normale metabolismo cellulare sembra avere un buon profilo di sicurezza. Ha comunque effetti collaterali frequenti come reazioni cutanee (flushing/rossore) e disturbi gastrointestinali, soprattutto all’inizio della terapia. Dopo alcuni recenti casi di PML (leucoencefalopatia multifocale progressiva) sono ora prescritti regolari controlli (ogni 6-8 settimane) della conta ematica completa. Con linfopenia protratta sotto 500 oppure una leucopenia sotto 3000 il farmaco deve essere sospeso. V. anche la relativa nota informativa AIFA.

Teriflunomide (Aubagio®): farmaco orale che può essere impiegato al posto degli interferoni o del glatiramer nella sclerosi multipla recidivante-remittente. Ha efficacia probabilmente comparabile ed è una molecola già ampiamente usata in reumatologia sotto forma del suo precursore levoflunamide. Il suo vantaggio principale è la comodità di assunzione: non più iniezioni, ma una sola capsula orale al giorno. Gli svantaggi sono la potenziale epatotossicità con la necessità di controlli regolari delle transaminasi epatiche e un tempo di eliminazione molto protratto, fino a 2 anni. Ci sono metodi per accelerare l'eliminazione del farmaco, cui si può ricorrere per esempio nel caso di una gravidanza progettata. Gravidanze impreviste dovrebbero essere evitate per il potenziale teratogeno del farmaco e le non escluse difficoltà di eliminazione.

Fingolimod (Gilenya®): farmaco orale che agisce su ricettori della sfingosina-fosfato (S1-PR). La sfingosina-fosfato ha una funzione di controllo nei tessuti vascolari e immunitari e il blocco del suo ricettore riduce la migrazione dei linfociti dai linfonodi ai tessuti. Fingolimod è riservato a pazienti con decorso recidivante-remittente con elevata attività di malattia nonostante terapia con beta-interferone o glatiramer oppure a pazienti con forme di malattia gravi ad evoluzione rapida. Richiede particolari precauzioni per possibili effetti indesiderati epatici, cardiologici (iniziale bradicardia) e oculari (edema maculare). Inoltre, può raramente causare carcinomi basocellulari, leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) e infezioni del sistema nervoso, motivo per cui sono state aggiornate le raccomandazioni di sicurezza per l’uso del farmaco. Qui si trova una descrizione dettagliata sulle indicazioni attuali del farmaco. Sono attualmente nell’ultima fase del loro sviluppo clinico nuove molecole (ozanimod, ponesimod) ad azione simile ma con un profilo farmacologico possibilmente più vantaggioso (azione più selettiva su singoli ricettori, effetto più rapido e controllabile, migliore profilo di sicurezza).

Alemtuzumab (Lemtrada®): anticorpo anti-linfociti che causa una forte deplezione dei linfociti T e B in circolo. Utilizzato da anni nella terapia della leucemia cronica, è stato nel 2012 ritirato dal mercato per poi essere riproposto a prezzo moltiplicato nella sclerosi multipla (lo stesso metodo usato nel recente caso Avastin - Lucentis). Ha elevata efficacia, ma anche effetti collaterali frequenti e in parte seri: circa il 40% dei pazienti trattati sviluppa immunopatie tiroidee, per complicanze ematologiche e renali si sono verificati casi di morte durante le sperimentazioni cliniche. La terapia richiede perciò un preciso programma di monitoraggio con controlli mensili del sangue ed esame dell'urina, che devono essere assicurati per 4 anni dopo l'ultima infusione. Lo schema di terapia consiste in una serie di 5 infusioni giornaliere per iniziare e 3 infusioni un anno dopo. Per la sua sostenuta e prolungata attività immunosoppressiva non è una terapia che può essere terminata o modificata con facilità e non è ben chiaro oggi come procedere nel caso di risposta terapeutica insufficiente. L'alemtuzumab può essere impiegato solo in pazienti con malattia molto attiva come definita su base clinica o radiologica. Non deve essere utilizzato in chi ha un percorso stabile o non ha segni di infiammazione attiva nella risonanza magnetica. E’ uno strumento terapeutico in più, riservato comunque a situazioni gravi dopo un’attenta valutazione e l’informazione dei pazienti sui rischi e le necessità di monitoraggio associate al suo uso. Dal mese di aprile del 2019 l'uso del farmaco è stato ancora più ristretto da parte dell'Agenzia europea del farmaco EMA per una serie di nuovi gravi effetti collaterali tra cui l'epatite auto-immune e emorragie di vario tipo. Nota informativa importante AIFA.

Infine, da segnalare una serie di farmaci che sono state appena approvate o disponibili nel prossimo futuro:

Ocrelizumab (Ocrevus®), un anticorpo monoclonale diretto contro la proteina CD20 che si trova sulla membrana dei linfociti B. È il primo farmaco efficace anche nella sclerosi multipla primariamente progressiva e perciò ha avuto dalla FDA statunitense lo stato di una “Breakthrough Therapy”. Sembra essere molto efficace anche nella SM recidivante-remittente e avere un buon profilo di sicurezza. Un ultimo significativo vantaggio è la sua somministrazione: bastano due infusioni all’anno.

Cladribina (Mavenclad®), un chemioterapico da tempo usato nelle leucemie, poi proposto come immunomodulatore nella Sclerosi Multipla con autorizzazione EU negata nel 2010 ma concessa nel 2017 dopo la disponibilità di nuovi dati sulla sua efficacia. Il suo uso sarà riservato a pazienti con SM recidivante remittente con alta attività di malattia. Viene assunto oralmente in due brevi cicli in due anni successivi, mentre nel terzo e quarto anno non è più necessario somministrarlo. Le modalità di assunzione e l'efficacia oltre i 4 anni non sono state finora studiate. Effetti collaterali sono una maggiore incidenza di infezioni e di tumori maligni.

Siponimod, una molecola simile a fingolimod che interagisce come il fingolimod con i ricettori della sfingosina-fosfato sembra efficace nel rallentamento della disabilità nella Sclerosi Multipla secondariamente progressiva, condizione per la quale ad eccezione di uno degli interferoni di moderata efficacia finora esistono poche opzioni. Dopo la pubblicazione di dati convincenti nello studio EXPAND la casa produttrice ha già ottenuto l'approvazione negli Stati Uniti, mentre è sotto esame l'approvazione europea. Altre due molecole con simile meccanismo d'azione sono in via di sviluppo clinico (ozanimod, ponesimod).

Questi farmaci si aggiungono ad una serie di nuovi farmaci che hanno notevolmente ampliato la gamma di farmaci disponibili dopo 20 anni in cui prima gli interferoni e poi il glatiramer erano lo standard di terapia.

Dimetil fumarato (Tecfidera®): farmaco innovativo nella sclerosi multipla in quanto orale con buona efficacia, probabilmente migliore di quella degli interferoni e del glatiramer. Essendo un derivato del normale metabolismo cellulare sembra avere un buon profilo di sicurezza. Ha comunque effetti collaterali frequenti come reazioni cutanee (flushing/rossore) e disturbi gastrointestinali, soprattutto all’inizio della terapia. Dopo alcuni recenti casi di PML (leucoencefalopatia multifocale progressiva) sono ora prescritti regolari controlli (ogni 6-8 settimane) della conta ematica completa. Con linfopenia protratta sotto 500 oppure una leucopenia sotto 3000 il farmaco deve essere sospeso. V. anche la relativa nota informativa AIFA.

Teriflunomide (Aubagio®): farmaco orale che può essere impiegato al posto degli interferoni o del glatiramer nella sclerosi multipla recidivante-remittente. Ha efficacia probabilmente comparabile ed è una molecola già ampiamente usata in reumatologia sotto forma del suo precursore levoflunamide. Il suo vantaggio principale è la comodità di assunzione: non più iniezioni, ma una sola capsula orale al giorno. Gli svantaggi sono la potenziale epatotossicità con la necessità di controlli regolari delle transaminasi epatiche e un tempo di eliminazione molto protratto, fino a 2 anni. Ci sono metodi per accelerare l'eliminazione del farmaco, cui si può ricorrere per esempio nel caso di una gravidanza progettata. Gravidanze impreviste dovrebbero essere evitate per il potenziale teratogeno del farmaco e le non escluse difficoltà di eliminazione.

Fingolimod (Gilenya®): farmaco orale che agisce su ricettori della sfingosina-fosfato (S1-PR). La sfingosina-fosfato ha una funzione di controllo nei tessuti vascolari e immunitari e il blocco del suo ricettore riduce la migrazione dei linfociti dai linfonodi ai tessuti. Fingolimod è riservato a pazienti con decorso recidivante-remittente con elevata attività di malattia nonostante terapia con beta-interferone o glatiramer oppure a pazienti con forme di malattia gravi ad evoluzione rapida. Richiede particolari precauzioni per possibili effetti indesiderati epatici, cardiologici (iniziale bradicardia) e oculari (edema maculare). Inoltre, può raramente causare carcinomi basocellulari, leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) e infezioni del sistema nervoso, motivo per cui sono state aggiornate le raccomandazioni di sicurezza per l’uso del farmaco. Qui si trova una descrizione dettagliata sulle indicazioni attuali del farmaco. Sono attualmente nell’ultima fase del loro sviluppo clinico nuove molecole (ozanimod, ponesimod) ad azione simile ma con un profilo farmacologico possibilmente più vantaggioso (azione più selettiva su singoli ricettori, effetto più rapido e controllabile, migliore profilo di sicurezza).

Alemtuzumab (Lemtrada®): anticorpo anti-linfociti che causa una forte deplezione dei linfociti T e B in circolo. Utilizzato da anni nella terapia della leucemia cronica, è stato nel 2012 ritirato dal mercato per poi essere riproposto a prezzo moltiplicato nella sclerosi multipla (lo stesso metodo usato nel recente caso Avastin - Lucentis). Ha elevata efficacia, ma anche effetti collaterali frequenti e in parte seri: circa il 40% dei pazienti trattati sviluppa immunopatie tiroidee, per complicanze ematologiche e renali si sono verificati casi di morte durante le sperimentazioni cliniche. La terapia richiede perciò un preciso programma di monitoraggio con controlli mensili del sangue ed esame dell'urina, che devono essere assicurati per 4 anni dopo l'ultima infusione. Lo schema di terapia consiste in una serie di 5 infusioni giornaliere per iniziare e 3 infusioni un anno dopo. Per la sua sostenuta e prolungata attività immunosoppressiva non è una terapia che può essere terminata o modificata con facilità e non è ben chiaro oggi come procedere nel caso di risposta terapeutica insufficiente. L'alemtuzumab può essere impiegato solo in pazienti con malattia molto attiva come definita su base clinica o radiologica. Non deve essere utilizzato in chi ha un percorso stabile o non ha segni di infiammazione attiva nella risonanza magnetica. E’ uno strumento terapeutico in più, riservato comunque a situazioni gravi dopo un’attenta valutazione e l’informazione dei pazienti sui rischi e le necessità di monitoraggio associate al suo uso. Dal mese di aprile del 2019 l'uso del farmaco è stato ancora più ristretto da parte dell'Agenzia europea del farmaco EMA per una serie di nuovi gravi effetti collaterali tra cui l'epatite auto-immune e emorragie di vario tipo.

Daclizumab (Zinbryta®) infine era un anticorpo monoclonale disponibile dal 2016 fino al marzo del 2018 in cui è stato ritirato dal mercato in quanto si sono manifestati alcuni casi gravi di encefalite. Il suo uso era già stato limitato in precedenza per una serie di gravi reazioni epatiche.

La selezione, prescrizione e il monitoraggio delle terapie immunomodulatori e immunosoppressive richiede particolare esperienza ed è (anche per il costo elevato delle terapie) riservata ai centri per la sclerosi multipla.