Alzheimer: a che punto siamo

Nell'autunno del 2020 c'era molta attesa per la decisione finale della statunitense agenzia del farmaco FDA su un' eventuale approvazione di un anticorpo monoclonale anti-amiloide sviluppato dalla Biogen (aducanumab). Biogen aveva inizialmente fermato i suoi trial EMERGE e ENGAGE per scarso beneficio ma poi a sopresa aveva dichiarato che i suoi dati, se analizzati bene, sarebbero stati invece sufficienti per chiedere l'approvazione del farmaco e portarlo sul mercato.
a cura del Dr. Reinhard Prior - Specialista e Docente di Neurologia

Studio di Neurologia Roma
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Aducanumab della Biogen è stato il primo anticorpo contro la beta-amiloide con un approccio perciò causale e un'efficacia dimostrata su migliaia di persone arruolate in due grandi studi di fase 3. Inizialmente (novembre 2020) ha prevalso lo scetticismo di un gruppo di esperti e il farmaco non è stato approvato, poi è stato approvato negli Stati Uniti con molte critiche soprattutto perchè le analisi statistiche sul beneficio cognitivo non erano troppo convincenti. Nel 2024 Biogen ha ritirato il farmaco dal mercato, anche perchè era di scarso successo commerciale ed è stato nel frattempo approvato un anticorpo sviluppato in collaborazione tra Biogen e Esai (lecanemab di nome commerciale Leqembi) che mostra un migliore ritardo nella progressione del deficit cognitivo in persone con deficit moderati. Beneficio complessivamente comunque sempre moderato e di beneficio clinico reale incerto, di fronte ad un costo molto alto (26.500 $ annuali), un applicazione non facile (infusioni ogni due settimane), e la necessità di frequenti controlli di risonanza magnetica per rilevare eventuali cosiddetti ARIA (edemi o emorragie cerebrali) potenzialmente pericolose. E' perciò dubbio se il farmaco avrà un grande successo e l'approvazione in Europa è ancora incerta. Un possibile promettente anticorpo (donanemab della Lilly) deve ancora terminare il decorso dello studio clinico, un altro anticorpo (remternetug sempre della Lilly) viene studiato fino al 2025. Vari altri anticorpi contro la beta-amiloide avevano fallito in passato durante la sperimentazione clinica. Il relativo successo e l'approvazione di lecanemab hanno di nuovo mosso il campo e sottolineano in fondo il ruolo centrale della beta-amiloide.

Sono per ora completamente falliti e in gran parte fermati i trial clinici con i cosiddetti inibitori della beta-secretasi, un enzima chiave nella produzione della beta-amiloide, in quanto peggioravano lo stato cognitivo e causavano a sopresa maggiore atrofia cerebrale.

La beta-amiloide è una delle due proteine già descritte sotto forma di placche microscopiche da Alois Alzheimer nel 1907 nella sua prima pubblicazione intitolata "Una patologia particolare della corteccia cerebrale". La seconda proteina sempre da lui individuata è la proteina tau, e sono infatti in corso studi che cercano di rimuovere i patologici aggregati di questa proteina dalla corteccia per rallentare o bloccare l'evoluzione della malattia possibilmente già prima che si manifestino i primi sintomi come dimenticanze o difficoltà organizzative anche leggere. Bisogna intervenire infatti molto precocemente: con le moderne tecnologie d'immagine (PET con traccianti che marcano beta-amiloide e tau, inoltre esami del liquor e ultimamente perfino del sangue) si riesce a identificare persone a rischio non ancora affette da sintomi, e sono queste le persone che oggi vengono arruolate in vari grandi studi in corso. Non ci sono solo anticorpi, ma anche piccole molecole studiate per prevenire l'aggregazione delle proteine patologiche, interessante è ad esempio un estratto da alghe (GV-971) prodotto e già approvato in Cina che è studiato per 5 anni in un grande trial internazionale con più di 2000 persone. Fallito invece in fase 3 già nel 2016 un trial internazionale con un derivato di un colorante (blu di metilene, LMTM, TauRx0237) che inibisce l'aggregazione patologica della proteina tau, la molecola comunque non è ancora stata abbandonata, potrebbe avere un utilità in persone con ancora pochi sintomi, sono studi ancora in corso. Sono in corso una serie di altri studi con piccole molecole di cui si pensa possano inibire l'aggregazione di beta-amiloide o di tau. Per chi vuole approfondire le terapie attualmente in corso, trova
qui una buona e aggiornata banca dati con la possibilità di seguire le varie strategie adottate e le fasi di sviluppo in cui le varie molecole attualmente si trovano.

In assenza di approcci farmacologici efficaci rimane perciò di prima importanza la prevenzione per conservare anche nell'età più avanzata un cervello sano con riserva cognitiva, che così non viene facilmente affetto anche se dovesse esserci un po' di patologia degenerativa a livello corticale. La prevenzione in fondo è semplice:

> essere attivi, soprattutto muoversi, anche con passeggiate un po' veloci per 15 minuti per 5 giorni a settimana (la mia raccomandazione standard per pazienti con deficit leggeri)

> evitare di danneggiare il cervello con ipertensione, glicemia, colesterolo non controllati e fare perciò attenzione a questi fattori di rischio

> evitare ovviamente il fumo, che oltre al cancro al polmone e infarti del miocardio causa arteriosclerosi dei piccoli vasi con ischemie e micro-ischemie, che accumulandosi negli anni bruciano tessuto cerebrale poi poco resistente ad altri processi degenerativi come la malattia di Alzheimer

> evitare il consumo regolare di alcoolici. L'alcool è una molecola neurotossica e il consumo regolare o eccessivo aumenta la probabilità di disturbi cognitivi con l'avanzare dell'età

Per chi ha già deficit cognitivi importanti la situazione rimane purtroppo difficile. Rimangono terapie di supporto e terapie delle frequenti depressioni e agitazioni di persone che hanno perso la loro autonomia e si trovano a disagio. Da più di 25 anni sono sul mercato farmaci come Donepezil (Aricept®), Rivastigmina (Exelon®), Galantamina (Reminyl®) e Memantina (Ebixa®), ma i loro effetti sono modesti e spesso provocano più che altro effetti collaterali. E sono solo sintomatici non diretti verso le cause della malattia come lo sono invece molti dei farmaci attualmente in via di sviluppo.

Scheda informativa sulla malattia di Alzheimer